来自意大利、中国、美国等六个地区的小孩子将拜访樱桃小丸子的家乡清水市，小丸子将会和他们一起去东京和大阪。其中，来自意大利的一位小正太安德烈喜欢上了小丸子并向她表白。一向走脱力系路线的丸子同学也忽然变得羞涩起来，在与意大利少年的交往中，小丸子与少年也逐渐交心，可是，少年毕竟不属于日本，终有离别的日子。

小丸子是一名小学二年级的女生，她活泼、好动、懒惰、什么事情都拖到最后一刻才做、学习不认真、成绩平平、经常和姐姐斗气、爱幻想、做事没恒心……在小丸子身上我们或多或少都看到了自己童年的影子。如果小丸子算是一个“怪人”的话，那么她的周围可谓“怪人”多多，有点神经质的班长丸尾同学、权利欲极强的女副班长、经常和小丸子一起疯的爷爷，讨人厌的宾治同学等等，这群性格各异、精力充沛的小孩、大人们，每天都在演绎着生活的趣事，伴随着小丸子一天天长大。

该作品是以作者的童年（1974年）生活为蓝本的故事，其中一事一物均充满着70年代的怀旧气息。故事发生的舞台是日本静冈县清水市（从2005年起成为静冈县静冈市清水区），那是一个不折不扣的美丽港都，是个交通便利、渔产丰富、又与富士山为邻的好地方。故事围绕着小丸子以及其家人和同学展开，有关于亲情、友谊等，或是一些生活趣事，但当中有笑有泪，令人回想起童年的稚气。最特别的，当在故事人物尴尬时的招牌表情，会突然出现在脸上的黑线，有时还会伴随着一阵寒风从头后吹过。动画中幽默的旁白也是一大特色。

小丸子是一名小学二年级的女生，她活泼、好动、懒惰、什么事情都拖到最后一刻才做、学习不认真、成绩平平、经常和姐姐斗气、爱幻想、做事没恒心……在小丸子身上我们或多或少都看到了自己童年的影子。如果小丸子算是一个“怪人”的话，那么她的周围可谓“怪人”多多，有点神经质的班长丸尾同学、权利欲极强的女副班长、经常和小丸子一起疯的爷爷，讨人厌的宾治同学等等，这群性格各异、精力充沛的小孩、大人们，每天都在演绎着生活的趣事，伴随着小丸子一天天长大。