四个情同手足的乌龟少年一直生活在隐秘的下水道中，在师父的训练下，他们成为了功夫高超的“忍者神龟”，渴望被人类接纳的四小只，在人类朋友艾普的帮助下，开始追踪一个神秘的犯罪集团，但随着一支强大变种生物军队的降临，同样属于变种生物的忍者神龟们知道，这下大麻烦来了……

2044年的纽约，大反派朗格企图毁灭地球，大量外星人通过神秘传送门入侵。忍者神龟莱昂纳多、米开朗基罗、拉斐尔、多纳泰罗齐心协力反击敌人却败下阵来。怀抱着忍者最强武器——希望，莱昂纳多将其弟子凯西送回到过去时空，在过去时空里找到开启传送门的钥匙，阻止朗格，拯救世界。然而当凯西回到过去后，他需要面对的不仅是实力强劲的朗格，还有心智不够成熟、能力不够强大的忍者神龟们。在此实力悬殊、内忧外患的危急时刻，神龟和凯西能否重拾希望并粉碎大反派朗格的阴谋？