在上一集中，爱丽丝救出了被冷冻的同伴们，众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后的程序发生了错误，变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻，失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克通过病毒侵入了保护伞公司的系统，他放走了爱丽丝并告诉她，她是人类最后的希望，而为了拯救人类，他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达·王，两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时，爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小

脸上带着长长伤疤的约拿·哈克斯是个神秘的赏金猎人、卓越的枪手，还有着与死亡世界交流的超能力，有个叫赖莉的妓女一直爱着他，是他和人类社会最主要的联系。恰逢一个名叫昆丁·特恩布尔的巫毒术士召集了一支死亡大军，想要在自己一百岁生日那天毁灭美国，约拿·哈克斯被政府授命阻止特恩布尔的行动，同时两人曾经的宿怨也被揭晓——原来特恩布尔便是在南北战争时期杀害约拿·哈克斯家人，并让他脸上留下伤疤的人，仇人见面分外眼红，约拿·哈克斯誓要与特恩布尔决战到底……