这部续作的故事架构与第一部相似，一年中的某一天晚上，美国政府会允许所有犯罪行为，用以换来这一年中其余364天的和平与繁荣。于是这一年一度的“人类清除计划”将再次上演，人性黑暗、恐怖血腥的屠杀气氛将再度笼罩整个美国。一对情侣的汽车在“人类清除计划”之夜开始前在一座桥当中抛锚，无法行驶。他们要如何在这场大逃杀之中生存下来？

在冰冷血腥、精密恐怖的立方体外部，看守者埃瑞克·韦恩和多德百无聊赖地应付着手头的工作，偶尔瞥一眼屏幕中受困者的行动。与此同时，美丽干练的母亲卡珊德拉·瑞恩斯与女儿在林间遭到袭击。当她醒来时，发现自己丧失了部分记忆，身处一个与外界隔绝的密闭空间。她艰难地找到另外四名受困的陌生人，并与他们策划逃脱。然而，设施内杀机四伏，稍有不慎便会丧命。另一边，埃瑞克对受困者逐渐产生同情，似乎正试图破坏这座充满阴谋的杀人机器……

科学家本隶属于美国政府某个秘密部门，他通过高科技手段训练豚鼠说话与思考，并将它们培养成特工人员。然而，本的部门却面临被FBI关闭的局面，为了证明他和豚鼠特工的能力，本向豚鼠特工队的负责鼠达尔文下令，要它们潜入赛博林工业的CEO罗纳德·赛博的办公室，寻找罗纳德向中东国家出卖可用于军事的高科技芯片的证据。达尔文毫不怠慢，带着布拉斯特、华蕾斯、苍蝇莫奇和斯贝克斯等成员迅速展开行动。 这群豚鼠特工队员体型虽小，却身怀绝技，它们成功闯入罗纳德的办公室，并下载到重要资料。然而，这场冒险才刚刚开始……

26岁的青年安德鲁（扎克·布拉夫 Zach Braff 饰）独自在洛杉矶打拼9年，他志愿成为一名演员，不过时至今日仍默默无名，平常依靠在餐馆打工维持营生。一通电话，将安德鲁带回阔别已久的新泽西老家。多年来，他因某些原因与家人绝少联系，常年服用抗抑郁药物又使得他对周遭的一切都漠不关心，即便如今日，瘫痪多年的母亲意外去世。在故乡，他重新见到身为精神科医生的父亲以及当年的狐朋狗友，一切似乎没变，一切有发生了很大改变。 在父亲的建议下，安德鲁前往医院诊疗困扰自己多时头痛，却在此结识了美丽但有些神经质的女孩萨曼（